Reguilón gia nhập đội trẻ của Real Madrid năm 2005, lúc 8 tuổi.[4] Ngày 5 tháng 8 năm 2015, sau khi kết thúc chương trình, anh được cho UD Logroñés đang thi đấu ở giải Segunda División B (giải hạng nhì Tây Ban Nha) mượn 1 mùa giải.[5]

Reguilón đã ra mắt vào ngày 23 tháng 8 năm 2015, chơi 7 phút cuối cùng trong chiến thắng 3-0 trên sân nhà trước SD Compostela. Ngày 16 tháng 1 năm 2016, sau khi được được thi đấu khá hạn chế, anh trở lại Los Blancos, được vào đội hình B ở giải đấu hạng ba.[6]

Ngày 23 tháng 8 năm 2016, Reguilón trở lại Logroñés cũng trong một hợp đồng cho mượn 1 năm.[7] Anh có sự khởi đầu tốt, ghi được 8 bàn thắng trong mùa; nổi bật là 4 bàn thắng trong trận đấu với Athletic Bilbao B vào ngày 2 tháng 10 năm 2016 (thắng 5-3 trên sân nhà).[8]

Khi trở về Castilla, Reguilón là lựa chọn chính thức của HLV Santiago Solari cho đội hình B, và anh đã gia hạn hợp đồng vào ngày 11 tháng 5 năm 2018.[9] Ngày 25 tháng 8 năm đó, anh được HLV Julen Lopetegui đưa lên đội hình chính.[10]

Reguilón đã ra mắt chuyên nghiệp vào ngày 2 tháng 10 năm 2018, bắt đầu từ trận thua 0-1 tại Champions League trước CSKA Moscow.[11] Anh cũng đã ra mắt La Liga vào ngày 3 tháng 11 năm 2018, trong chiến thắng trên sân nhà 2-0 trước Real Valladolid.[12]

Ngày 5 tháng 7 năm 2019, anh được đem cho Sevilla mượn đến hết mùa giải 2019–20.[13][14]